孕产妇用药讲座-第2章
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4；2；2 酚妥拉明 FDA分类为C类；酚妥拉明为α受体阻滞药；可舒张血管；降低血压和肺动脉压；对心脏有兴奋作用；增加心排血量。本品主要用于治疗嗜铬细胞瘤引起的高血压。在产科临床；本品还适用于妊高征患者出现血压急剧升高或合并左心衰竭的治疗。有文献报
道；酚妥拉明静脉滴注易发生体位性低血压；请务必注意。静脉滴注本品时；应根据病人的反应调整药物浓度和滴注速度。常用剂量为酚妥拉明10mg加入5％葡萄糖液500ml中静脉滴注。动物实验未发现酚妥拉明有致畸作用。
4；2；3 美托洛尔 FDA分类为C类；美托洛尔为β1受体的阻断药；可选择性作用于心脏；减慢心率；减少心排血量；降低收缩压。在产科临床；本品亦用于治疗妊娠期高血压和心动过速。美托洛尔容易通过胎盘。在妊娠晚期；脐血与母血中的药物浓度几乎相同。动物实验未发现本品有致畸作用。多数资料显示；本品用于治疗妊娠期高血压；对胎儿尚属安全。孕妇长期应用本品可使胎儿体重略有降低；但也很难排除是否与孕母原发疾病的影响有关。β受体阻滞药可降低胎儿交感神经系统的反应性；胎儿基线心率降低；故服药期间作无刺激试验（NST）可出现假阴性。从理论上讲；β受体阻滞药有促子宫收缩作用；故出现先兆早产征兆的孕妇不宜使用本品。鉴于本品对新生儿可产生较持久的β受体阻滞作用；故新生儿在出生前接触本品者；于初生1日…2日内应严密观察是否出现心动过缓和其他β受体阻滞所致的症状。剂量开始为每日100mg；早；晚分服；必要时增至400mgd；早；晚分服。
4；2；4 普萘洛尔 FDA分类为C类；普萘洛尔为一种非选择性β受体阻滞药。本品在临床应用已有三十余年历史。产科临床应用比较广泛；曾用于患有甲状腺功能亢进症；嗜铬细胞瘤；心脏病；高血压的孕妇；非缺氧所致心动过速；心律不齐的胎儿。本品能够通过胎盘；动物实验未发现本品有致畸作用；但剂量过大时；可有胚胎毒性作用。普萘洛尔有促子宫收缩作用；故对于存在早产诱因和出现先兆早产征兆的孕妇不宜应用本品。长期应用本品或每日剂量超过160mg时；可对胎儿产生不良影响；如宫内发育迟缓；心动过缓等。胎儿出生时可出现呼吸抑制；低血糖等。剂量开始为1次5mg1日4次；以后可增至100mgd。
4。3 钙通道阻滞药
目前在产科应用比较普遍的为硝苯地平；FDA分类为C类。硝苯地平为二氢吡啶类钙通道阻滞药；可松弛血管平滑肌；扩张冠状动脉和周围小动脉；降低血压。本品目前较广泛用于治疗妊娠期及产后高血压；其降压效果比较温和。一般认为本品并不降低子宫1 胎盘的灌注；对胎儿无不良影响。本品最常见的不良反应为脸面潮红；头痛及心动过速。动物实验发现怀孕大鼠应用最大剂量30倍于人的硝苯地平对胎仔有致畸作用。在人类；硝苯地平是否有致畸作用尚无充分和可供对照的研究报道。故在孕早期还须慎用本品。在应用硫酸镁的同时用钙通道阻滞药可使血压急剧下降；务须注意。本品常用剂量为每次10mg；舌下含服；每4…6小1次。
4。4 中枢性降压药
目前较为常用的为甲基多巴和可乐定。
4。4。1 甲基多巴 FDA分类为C类；本品在中枢神经系统中转化为α…甲基去甲肾上腺素；激动血管运动中枢的α受体；从而抑制外周交感神经；降低血压。甲基多巴降压效果比较温和；能通过胎盘；脐血中的药物浓度与母血接近。本品曾广泛用于治疗妊娠高血压；未发现对胎儿有严重不良影响；亦未见对胎儿致畸的报道。
4。4。2 可乐定 FDA分类为C类；本品亦属中枢性降压药；有较强的降压作用；适用于各种高血压。本品的降压原理为激动中枢α2受体；抑制血管运动中枢；激动外周α2受体；引起负反馈；两者作用均降低血压。本品可通过胎盘；母血和脐血的药物浓度比较接近。本品曾用于妊娠各期；早期妊娠应用较少；目前尚无关于应用可乐定致胎儿畸形的报道。口服剂量每日3次；每次0。075 –0。15mg；以后逐渐增加；每日最大剂量不超过0。8mg。
4。5 血管紧张素转化酶抑制药
其中较具代表性的药物为卡托普利；FDA分类为D类；卡托普利的作用机制是使血管紧张素Ⅰ不能转化成血管紧张素Ⅱ；从而达到降压的目的；并有抑制醛固酮系统的作用。口服剂量是每次12。5…25mg；每日3次。对非怀孕妇女高血压的治疗效果好且安全。动物实验发现本品有杀胚胎作用并可增加胎仔死亡率。在怀孕的兔和羊的实验中还观察到；卡托普利可降低子宫…胎盘血流灌注；致胎仔宫内缺氧。妊娠中；晚期应用卡托普利可减少子宫％ 胎盘血液灌注；致胎儿宫内发育迟缓。另外可使胎儿发生低血压；肾脏供应不足；肾功能受损；引起少尿或无尿；并由此发生羊水过少；故孕妇在妊娠中；晚期不宜应用本品；如确属需要；则尽可能应用最小剂量；并对羊水量和胎儿发育情况进行严密地监测。
4。6 其他
如心钠素；具有较强的排钠；利尿及扩张血管作用。因可抑制肾素…血管紧张素…醛固酮系统；故可改善心；肾功能；治疗妊高征。人工固相合成的心钠素Ⅲ100…300 g加入5％葡萄糖液250ml中静脉滴注；30分钟滴完；每日1次；连续应用1…3日。有文献报道；应用心钠素治疗妊高征合并心力衰竭患者效果良好；不仅心力衰竭得到控制；而且还可使血压恢复正常；尿量增加。
第三讲妊娠期抗菌药物的合理应用
引言
抗菌药物是临床应用最广泛的药物；本文根据美国FDA颁布的药物对妊娠的危险5个等级标准（A类；对胎儿未见不良影响；危险性极小；B类；动物实验未见对胎仔有危害；但在人类的安全性缺乏临床对照研究；多种临床用药属于此类；C类；动物实验中对胎仔有不良影响；但在人类的安全性缺乏临床对照研究；D类； 对胎儿有危害；但临床非常需要；又无替代药物时；应充分权衡利弊后使用；X类；已证实人类有致畸作用；危害极大；禁止使用）；就妊娠期抗菌药物的合理应用进行讨论。
2；妊娠期抗菌药物的合理应用
2。1 青霉素类
常用的青霉素类抗生素包括青霉素；氨苄西林；阿莫西林；青霉素V；苯唑西林；甲氧西林；氯唑西林；哌拉西林；美洛西林和阿洛西林。
青霉素类抗生素都被列入FDA分类的B类；在妊娠期使用较为安全；鉴于妊娠期间该药的肾清除率随肾小球滤过率的增加而增大；孕妇的血药浓度往往较低；可考虑适当增加剂量。
迄今为止；对青霉素的研究最多；该药从20世纪40年代起应用于临床；有关人群的回顾性研究结果表明；妊娠前3个月使用青霉素未发现对胚胎和胎儿有不良影响。妊娠合并梅毒时使用青霉素可有效地治疗母体；保护胎儿。
在药物应用监测研究中；未发现氨苄西林；阿莫西林；青霉素V；苯唑西林等引起胎儿畸形率的上升；氨苄西林；阿莫西林和甲氧西林的蛋白结合率低；易通过胎盘并在羊水中达到母体血浆药物浓度的0。5…1倍；母体注射氨苄西林后90分钟；其血药浓度与胎儿相等；因胎儿肾功能未成熟；药物的半衰期较长；200…300分钟后；胎儿体内的血药浓度比母体的血药浓度大7倍。氨苄西林在产科用于胎膜早破；预防宫内感染。
有报道；使用氯唑西林可致孕妇产下的新生儿畸形；但与药物的相关性不确定；可能与其母亲在孕期所患疾病有一定的关系。
哌拉西林不容易通过胎盘；它和美洛西林；阿洛西林等的上市时间尚短；无充分资料说明其在妊娠期的安全性；一般不推荐使用。
2。2 头孢菌素类
除拉氧头孢被列入FDA的C类外；大部分头孢菌素属于B类；在妊娠期使用较为安全；但头孢哌酮；头孢美唑以及拉氧头孢在结构上含有甲基硫四唑侧链；可降低凝血酶原；在动物实验中还有睾丸毒性作用；应慎用。
头孢菌素一般能通过胎盘；但在胎儿体内的浓度较低；仅为母体浓度的几十分之一到三分之一；但头孢唑肟例外；使用该药的孕妇其胎儿的血药浓度可达到母体浓度的2倍。和青霉素类一样；由于妊娠期间该类药物的肾清除率随肾小球滤过率的增加而增大；孕妇的血药浓度往往较低；可考虑适当增加剂量。
常用的第一代头孢菌素有头孢氨苄；头孢唑林；头孢羟氨苄和头孢拉定。
头孢氨苄可通过胎盘；在产科口服用于治疗泌尿道感染；未发现对胎儿有致畸或其他不良影响。在妊娠前3个月应用该药的妇女；其胎儿发生心血管畸形和唇裂；腭裂者较多；但这可能与母亲在孕期所患疾病及合并用药有关。
头孢唑林可通过胎盘进入胎儿循环和羊水；有研究报道；妊娠晚期妇女静脉给药1g后1小时；胎儿脐血中的药物浓度约为母体的三分之一。
头孢拉定可迅速通过胎盘；妊娠中；晚期静脉给药；在给药50左右达脐血中的药物浓度峰值并具治疗浓度。
常用的第二代头孢菌素有头孢呋辛；头孢美唑；头孢克罗。前两药在妊娠期使用可迅速通过胎盘；并在胎儿循环和羊水中达到治疗浓度。
常用的第三代头孢菌素有头孢噻肟；头孢唑肟；头孢曲松；头孢他啶；头孢哌酮；头孢克肟和头孢布烯。
头孢菌素的研制开发非常迅速；药物应用监测研究中有关的数据较少。妊娠期使用头孢羟氨苄未发现胎儿的畸形率上升；使用头孢拉定；头孢克罗以及头孢曲松的孕妇的新生儿畸形率较高；但与药物的相关性尚不确定；可能与孕妇所患疾病以及合并用药等有一定的关系其他头孢菌素对胎儿的安全性则缺乏研究资料；无特殊情况不宜首选使用。
2。3 β…内酰胺酶抑制药类
亚胺培南；氨曲南等属于FDA分类的B类；对胎儿的安全性缺乏研究资料；无特殊情况不宜首选使用。
克拉维酸；舒巴坦；他唑巴坦等β…内酰胺酶抑制药也属于FDA分类的B类；这些药物极少单独使用；多与其他抗生素组成复方制剂；在动物实验条件下未发现对胎仔有致畸作用；对妊娠妇女的安全性则缺乏研究资料。
2。4 氨基糖苷类
氨基糖苷类无致畸作用；对胎儿的影响主要是对第八对脑神经的毒性和肾毒性。除庆大霉素FDA分类为C类外；其他均属于D类。氨基糖苷类可通过胎盘；胎儿血药浓度低于母体；妊娠期母体的血药浓度可能较正常为低；应进行血药浓度监测。
氨基糖苷类对耳蜗和前庭功能都有损害；新霉素；卡那霉素；阿米卡星主要影响听力；链霉素；庆大霉素主要累及前庭；妥布霉素对耳蜗和前庭功能损害的程度大致相等；乙基紫苏霉素的耳毒性最小。
氨基糖苷类对第八对脑神经的毒性从机制上可分为两种类型；一种是剂量依赖型；毒性的发生与用药剂量；用药方法；疗程有关；肾功能不全者比较容易发生；推测是内耳淋巴液中药物浓度持续过高；损害内耳柯蒂器内；外毛细胞；初期的病变可能是可逆的；但损害超过一定程度时就变为不可逆的；永久性耳聋；另一种是遗传基因突变型；毒性的发生与血药浓度以及内耳淋巴液中药物浓度均无明显关系；主要发生在出现遗传变异的患者；现已查明的突变发生部位在第七对染色体；变异发生的类型也与人种有关；主要通过母亲遗传；这些患者对氨基糖苷类的耳毒性异常敏感。
氨基糖苷类对肾功能的损害主要部位在肾近曲小管；但不累及肾小球。肾毒性按卡那霉素；西索米星；庆大霉素；阿米卡星；妥布霉素；链霉素的次序递减。
2。5 四环素类
为FDA分类的D类；妊娠期禁用。四环素对母婴的影响是多方面的。动物实验显示孕早期用四环素有胚胎毒作用；对胎儿是否有手指畸形或先天性白内障�
