孕产妇用药讲座-第7章
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形的发生率为120000。其他畸形还有脑积水合并脊柱裂；脊髓脊膜突出；畸形足以及小耳畸形等。但1992年Jacobcon等进行的一项前瞻性研究发现；孕妇在妊娠头3个月使用碳酸锂引起胎儿畸形的几率有限。基于现有的资料；在妊娠头3个月内使用碳酸锂的孕妇；其新生儿患埃布斯坦综合征的几率为18000；为正常人群的2。5倍。又据1985…1992年美国密执安药物实验监测研究机构的资料显示；在妊娠头3个月使用碳酸锂的62例孕妇；其新生儿中仅有2例存在严重畸形；且均非心血管畸形。
妊娠晚期用药主要导致新生儿发绀；肌张力低下；呼吸困难；嗜睡；心律失常；以及肾脏和甲状腺功能障碍等。这些中毒表现大部分在新生儿出生后的7…14日消失。故妊娠期应避免使用碳酸锂。
2。5 抗癫痫药
2。5。1 苯妥英类 苯妥英为二苯乙内酰脲的钠盐；FDA划分为D类；同族药物有甲妥英；乙妥英等；FDA均划分为C类。该类药主要用于治疗癫痨。
癫痨是育龄妇女的常见病。据资料记载；大约每200个妊娠妇女中就有一个为癫痨患者；大约50％的癫痨患者在妊娠后癫痨发作次数和孕前相同；另有40％的癫痨患者在妊娠后癫痨发作会更加频繁。
自1963年Muller…Kuppers首先怀疑抗癫痨药对人有致畸作用以来；越来越多的资料表明；癫痨妇女妊娠期间服用苯妥英类抗癫痨药物后；其子代发生先天性畸形的危险度明显增加。1975年Hanson和Smisth报告了5例服用乙内酰脲类药物的母亲所生的新生儿患有先天畸形；并首次命名为胎儿乙内酰脲综合征。据估计在胚胎发育期母亲接触这类药；其胎儿大约有5…10％出生时有典型的乙内酰脲综合征。
临床表现（1）颅面变形；最常见的面部特征为短鼻；鼻梁宽而扁平；内眦上褶；眼距过宽；眼睑下垂；斜视；阔嘴；舌面嵴裂；短颈并伴有颈蹼畸形；部分患者有唇裂或腭裂；（2）四肢指端畸形；包括指（趾） 骨和指（ 趾）甲发育不全；（3）生长发育异常；产前发育迟缓；生后发育不良；小头畸形；（4）行为异常；智力低下或迟钝；甚至有明显的智力障碍和精神缺陷；（5）妊娠中；后期用药可致新生儿出血倾向及撤药综合征。其出血可在妊娠最后30日或分娩时用维生素K加以预防。
致畸机制目前仍不十分明了；但一些学说认为；苯妥英代谢后产生的环氧化物干扰处于发育敏感期的胚胎的大分子功能；从而产生致畸作用并引起胚胎畸形。遗传因素在胎儿乙内酰脲综合征的产生过程中也可能起一定的作用。
目前唯一的预防措施是避免宫内胎儿接触致畸原；但尚未发现对胎儿安全的治疗癫痨的替代药物。因此；应尽可能地采用单一药物治疗；患有癫痨的育龄妇女怀孕前应被告知这类药物对胎儿的致畸性。另一方面；目前的产前诊断方法尚无法明确判断胎儿有否发育异常。
2。5。2 三甲双酮 三甲双酮的同系药物还有对甲双酮；两药均被FDA划分为D类；常用于治疗癫痨小发作。1970年德国人首先发现上述两药均可引起胎儿先天畸形；此后这些畸形被命名为三甲双酮综合征。目前的资料显示；妊娠期妇女服用三甲双酮后；其胎儿三甲双酮综合征的发生率高达69％；另有部分新生儿有不同程度的出生缺陷；大约只有17％出生时为正常新生儿；而大约30％的三甲双酮综合征新生儿死于新生儿期。这类药对人的致畸剂量大约为13…22mgkg。d。
三甲双酮综合征的临床表现为发育迟缓；智力低下；V型骨；内眦赘皮；低位耳合并前褶耳轮；腭异常；牙齿不规整等；部分三甲双酮综合征患儿还同时伴有宫内生长迟缓；矮个；小头畸形；心脏缺陷；斜视和（或）近视；尿道下裂以及腹股沟疝等。
有癫痨小发作需要用三甲双酮治疗的孕妇；孕前应被告知该药可能致畸。孕妇及服药期间可能怀孕的妇女禁用此类药。
2。5。3 溴化剂 溴化剂包括溴化钠；溴化钾；溴化铵；FDA均划分为D类。妊娠早期应用溴化剂可导致胎儿畸形；主要为多指畸形；足内翻；胃肠道畸形；先天性髋关节脱臼；新生儿吸吮反应差；紧抱反射减弱；肌张力低下。
2。6 镇静；催眠及抗惊厥药
2。6。1 地西泮（安定）FDA划分为D类。本品容易通过胎盘。孕妇静脉注射本品后）5…10分钟；母血中的药物浓度与脐血中的药物浓度相仿；本品在胎儿循环中有积聚作用；脐血中的药物浓度可较母血中高出1…3倍。动物实验发现本品有致畸作用；胎仔中发生腭裂的较多；但在人类尚无足够的证据证实本品有致畸作用。妊娠早期用药可引起胎儿多种畸形；以唇裂；腭裂；先天性腹股沟疝；心脏畸形多见。但有研究资料指出；孕妇在妊娠的头3个月服用本品对唇裂和腭裂的发生并无重要的影响；唇裂和腭裂的发生率分别为0。2…0。4％。妊娠中期应用则可发生血管瘤及心脏畸形；如合并吸烟则先天畸形的发生率比正常人群高3…7倍。妊娠晚期或分娩时使用本品可出现胎心率变异消失；胎动减少。临产后肌内或静脉注射本品30mg以上可发生药物积聚；导致新生儿阿普加评分降低；呼吸暂停；低体温和吸吮无力（婴儿松弛综合征）。1995年潘伯臣等报道；产程活跃期静脉注射本品对新生儿有一定的抑制作用；其药效可维持4…6小时；故产妇产程进入活跃期时不应使用本品。
2。6。2 苯巴比妥类 主要有戊巴比妥FDA划分为D类；异戊巴比妥FDA划分为B类；司可巴比妥FDA划分为D类。苯巴比妥类具有催眠和抗惊厥作用。动物实验发现巴比妥类药物可能有致畸影响。妊娠早期用药可致胎儿凝血功能障碍；宫内窒息；生长发育不良；眼睑下垂；眼距宽；鼻梁低；兔唇；腭裂等；妊娠中后期用可致新生儿中枢神经抑制；脑损伤出血倾向及撤药综合征。在妊娠后期接近分娩时较大剂量或长期用药；可引起新生儿呼吸抑制或撤药综合征如多动；震颤；啼哭与睡眠扰乱等；因此孕妇慎用。
2。6。3 水合氯醛FDA划分为C类。本品是一种较古老的催眠药。由于本品作用迅速；安全；有效；故至今仍为常用的催眠药。本品对胎儿有镇静作用；但未见应用本品致胎儿畸形的报道。分娩期应用本品；脐血中的药物浓度与母血中的药物浓度相似。
本品及其活性代谢物均能进入乳汁。哺乳期妇女经直肠应用本品1。5g后45分钟；乳汁中的药物浓度达到峰值；为8mgL；用药后10小时；在乳汁中仅能检测到微量的药物。美国儿科学会认为；哺乳期应用本品可继续哺乳。
2。7 解热镇痛抗炎药
2。7。1 解热镇痛药阿司匹林等水杨酸类药 FDA划分为C类；吸收后易进入胎盘组织；可引起胎儿软骨；肺；肾及角膜的损害妊娠早期用药可致胎儿心脏畸形；血管畸形；肾缺陷；尿道下裂；唇腭裂等；妊娠后期用药偶可引起新生儿肺动脉高压；甚至死亡；亦可能与妊娠期药物吸收率高有关；临产期用药可抑制胎儿及新生儿的血小板功能；造成新生儿内脏出血；长期用药可抑制母体雌激素的排出；使产程延长；且可增加死胎的发生率；孕妇慎用或忌用。
对酰氨基酚（醋氨酚；扑热息痛）；FDA划分为C类。可致胎儿及新生儿肝损害；肾损伤；肾衰竭；先天性白内障及羊水过多症等；大剂量应用可引起红细胞破坏加速使母亲产生严重贫血；孕妇忌用或慎用。
2。7。2 抗炎镇痛药 吲哚美辛；FDA划分为B类。妊娠早期用药可致胎儿唇裂；腭裂等多处畸形；妊娠中；后期及临产期用药可致新生儿心；肺功能障碍；肺动脉高压和出血；孕妇忌用。本品与氨苯蝶啶合用可致肾功能障碍。
2。8 镇痛药及吗啡拮抗药
吗啡FDA划分为C类；阿片FDA划分为C类；哌替啶（度冷丁）FDA划分为B类；均为可疑致畸胎药物；妊娠早期用药；可能引起胎儿染色体畸变；未成熟儿或死胎；临产前用药可致孕妇和新生儿呼吸抑制；抑郁症；并可引起新生儿兴奋；震颤；痉挛；恶心；呕吐等戒断样症状。孕妇成瘾后可增加流产的发生率；孕妇在妊娠早期慎用；在临产期忌用。
3；主要作用于自主神经系统的药物
3。1 拟胆碱药
此类药物FDA均划分为C类。其中乙酰胆碱；新斯的明在动物实验中有致畸胎或杀胎作用；妊娠期慎用。此类药还包括；吡斯的明；安贝氯铵（美斯的明）；依酚氯铵（ 腾喜龙）。毛果芸香碱和毒扁豆碱在妊娠早期用药可致胎儿以骨骼系统为主的多种畸形；妊娠早期忌用。
3。2 抗胆碱药
此类药物FDA均划分为C类。其中阿托品；颠茄；东莨菪碱均通过胎盘；进入胎儿循环；导致胎心率增快；正常胎心率波动减少；胎心率减缓；减少等。
3。3 拟肾上腺素药
肾上腺素；去氧肾上腺素；间羟胺；异丙肾上腺素；FDA均划分为C类；去甲肾上腺素FDA 划分为D类。动物实验此类药物在妊娠期使用有致畸胎作用。在妊娠的全过程中对胎心及孕妇的安全性均有影响。
3。4 抗肾上腺素药
普萘洛尔（心得安；萘心安；恩特来）；FDA划分为C类。本品可通过胎盘；动物实验未发现本品有致畸作用。但剂量过大时可有胚胎毒作用。本品是B受体阻滞药的代表；在产科临床应用较普遍。曾用于以下情况患甲状腺功能亢进症；嗜铬细胞瘤；心脏病；高血压的孕妇；可因子宫收缩乏力引起难产；其胎儿出现非缺氧所致的心动过速；心律不齐等。1985…1992年美国密执安药物实验监测研究机构的资料显示；在妊娠头3个月使用本品的274例孕妇；其新生儿中有11例存在严重畸形。本品有促子宫收缩的作用；故对于存在早产诱因和出现先兆早产征兆的孕妇不宜应用。孕妇长期应用本品或每日剂量等于或超过160mg时；可对胎儿产生不良影响如胎儿宫内生长迟缓；心动过缓等；胎儿出生时可出现呼吸抑制；低血糖和高胆红素血症。
4； 小结
综上所述；无论孕；产妇服用的是作用于中枢神经系统的药物；还是作用于自主神经系统的药物；都会对胎儿及新生儿造成一定的影响。因此；当妊娠期妇女合并神经精神系统疾病需要治疗时；应选择毒性及致畸性小的药物；以免引起胎儿的器官畸形和对胎儿产生不良的影响。
第八讲妊娠或产后合并甲状腺疾病的药物治疗
1；引言
妊娠合并甲状腺疾病主要包括甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退症。前者的发生率约为1500；后者的发生率仅为15000。前者以格雷夫斯病最多见；未经治疗或治疗不规范者；其流产；死胎；新生儿死亡及胎儿宫内发育迟缓等发生率增高；重者孕妇出现心力衰竭及甲亢危象。同时；妊娠合并甲减亦可增加流产；死胎发生率；若治疗不规范；可分娩呆小病婴儿并增加死产的发生率。主要介绍妊娠合并甲亢和妊娠合并甲减的药物治疗；供临床参考。
2；妊娠或产妇合并甲状腺功能亢进症的药物治疗
目前针对甲亢的治疗措施主要有抗甲状腺药物；手术和放射性碘三种方法。但妊娠合并甲亢多选用药物治疗。因为孕12周后胎儿甲状腺便有浓聚碘的功能；在孕期使用放射性碘治疗大多数会引起胎儿先天性甲减；故凡接受131I治疗的妇女；首先要排除妊娠；如已妊娠者；则要终止妊娠。而手术治疗只应用于抗甲状腺药物治疗无效或对抗甲状腺药物过敏的孕妇。抗甲状腺药物主要有丙硫氧嘧啶；甲巯咪唑和卡比马唑。
2。1 丙硫氧嘧啶
为妊娠危险性的D类。其作用是在甲状腺内阻断甲状腺素的合成；在外周组织中阻断甲状腺素转化为三碘甲状腺原氨酸。PTU与血浆蛋白结合率高；与甲巯咪唑比较；不易通过胎盘；对胎儿更安全；故在孕期作为首选。一般认为；PTU用量每日小于200mg时；胎儿极少发生甲状腺肿大。PTU是否致畸尚有争议；因为甲亢孕妇�
